Issu d’une famille aisée, il fit des études de théologie, de philosophie et de médecine à Alexandrie, puis devint prêtre et médecin-chef à Théodosiopolis de Syrie. Il y fonda peut-être une école. La ville se trouvait au cœur de la Syrie monophysite, et Serge adhéra naturellement à cette tendance du christianisme, mais sans aucune exclusive, car il fut en relation avec des savants nestoriens [1], par exemple l’évêque Théodore de Merv.
Il finit par entrer en conflit avec l’évêque monophysite [2] de Théodosiopolis, un certain Ascolios, et en appela contre lui, sans doute en 535, au patriarche d’Antioche [3] Éphrem, qui était un adversaire fanatique des monophysites. Passé dans le camp de l’Église orthodoxe officielle, il fut chargé par le patriarche Éphrem d’une mission auprès du pape Agapet 1er.
En Italie commençait la guerre entre les Ostrogoths [4] et les armées de l’empereur Justinien ; pendant l’hiver 535-536, le pape partit pour Constantinople pour s’entremettre, et il emmena Serge avec lui.
L’arrivée dans la capitale impériale se fit le 20 février 536. Serge mourut brutalement avant le pape Agapet, lequel rendit l’âme le 22 avril de la même année.
Serge de Reshaina a eu une importante activité de traducteur de textes grecs en syriaque, et il est l’auteur d’œuvres originales en syriaque dans les domaines de la théologie, de la philosophie, de la médecine et de l’astronomie-astrologie.
Serge fut d’abord le traducteur en syriaque des traités du pseudo-Denys l’Aréopagite.
Dans le domaine de la philosophie profane, Serge s’est intéressé surtout à la logique aristotélicienne. Son œuvre principale en ce domaine est un commentaire des Catégories en sept livres. Il a également laissé des traités intitulés Les causes de l’univers selon les principes d’Aristote et Sur le genre, l’espèce et l’individu.
Il est l’un des rares Syriens de cette époque à s’intéresser à Aristote pour lui-même, et non comme un simple instrument pour la théologie et l’exégèse. En médecine, on lui attribuait la traduction en syriaque de trente-sept ouvrages de Galien et douze d’Hippocrate. Il reste venant directement de lui trois livres du Traité des simples de Galien.
Enfin on garde aussi de lui deux traités d’astronomie astrologie : Sur l’influence de la lune selon les astrologues et Sur le mouvement du soleil.