Il devint chrétien à l’âge adulte. Il travailla au service d’un haut fonctionnaire de l’empereur Commode, nommé Carpophore, qui était aussi chrétien. Son maître qui l’estimait, le chargea d’administrer ses biens.
En relation d’affaires avec la communauté juive de Rome, il s’appropria les dépôts des veuves et des frères chrétiens, mais ne pouvant les restituer lorsque la banque fit faillite, s’affola, prit la fuite, fut finalement rattrapé et enfermé dans un cachot.
Carpophore, qui lui portait beaucoup d’estime, le fit relâcher, pensant qu’il parviendrait à récupérer l’argent perdu. Dans ce but, Calixte pénétra dans la synagogue un jour de sabbat pour réclamer l’argent qu’on lui devait. La communauté juive le mit à la porte et le livra au préfet Tuscianus en le dénonçant comme chrétien.
Il fut condamné aux mines de soufre de Sardaigne. Le forçat travailla donc durant 3 ans à l’extraction du minerai, faisant preuve de dévouement auprès des autres bagnards.
Marcia, la maîtresse de l’empereur Commode, était chrétienne et connaissait le jeune Calixte, et obtint qu’il fût libéré et affranchi vers 190, il passa quelques années à Antium [1] au sud-est de Rome en mission pour Victor 1er et prit le temps de se cultiver.
Zéphyrin, dès son élection comme pape en 199, l’appela à ses côtés, le faisant son secrétaire personnel ainsi qu’archidiacre de la ville.
Calixte et élu en 217, sous le règne de l’empereur Caracalla.
Calixte fut également le créateur du premier cimetière chrétien qui fut construit dans le tuf sur la Via Appia et qui porte aujourd’hui le nom de « Catacombe de Saint Calixte ». Il inaugure aussi une nouvelle coutume, désormais, trois fois par an, le samedi qui précède les moissons, les vendanges et le commencement de la cueillette des olives, on observe un jeûne afin d’attirer la bénédiction du ciel.
Durant son pontificat de 5 ans il reconnut comme valide le mariage entre esclaves et femmes libres et accepta le remariage des veufs ainsi que leur entrée éventuelle dans le clergé. De plus il fit prévaloir l’usage d’absoudre tous les péchés. C’est enfin un financier expérimenté, phénomène finalement assez rare à la tête de l’Église romaine, et qui donne à cette dernière une prospérité inégalée jusqu’alors.
Il mourut le 14 octobre 222 dans son quartier du Trastevere, victime d’une émeute dirigée contre les chrétiens, lors de l’assassinat de l’empereur Élagabal. Défenestré, puis jeté dans un puits, recouvert de décombres, il en fut retiré par un prêtre une quinzaine de jours après. On l’enterra à la hâte, au pied de l’escalier de la catacombe de Calépode sur la via Aurelia. C’est à ce jour le premier évêque de Rome dont on ait retrouvé la sépulture.
Par la suite, les Papes jusqu’à Eutychien en 283, furent inhumés dans la chambre funéraire qui leur est réservée dans la Catacombe de Saint Calixte, à l’exception de Corneille.
C’est au 4ème siècle que Calixte fut déclaré martyr puis canonisé.