Personnage assez terne, aux origines inconnues, il se révèle peu apte à diriger son Église face aux grands conflits doctrinaux qui l’agitent en ce début de 3ème siècle, c’est l’image qu’Hippolyte de Rome nous a transmise de ce pape.
Aux montanistes [1] et aux gnostiques [2] s’ajoutent les monarchianistes [3] et les modalistes [4] qui se heurtent sur la Trinité, la part du divin dans le personnage du Christ. Zéphyrin manque totalement de subtilité pour lutter contre ces doctrines et son bagage théologique est semble-t-il assez faible mais il s’appuie sur son archiprêtre Calixte qui lui succèdera sous le nom de Calixte 1er .
De plus il est en butte aux critiques et aux mises en garde d’Hippolyte de Rome, prêtre romain venu d’Orient, extrêmement cultivé, intelligent et qui possède auprès des chrétiens de Rome une grande crédibilité. Celui-ci reproche en particulier à Zéphyrin l’influence de Calixte “un ambitieux, un cupide, un taré” selon Hippolyte.
C’est à Calixte que Zéphyrin confie la charge de surveiller les travaux de la catacombe de la voie Appienne où seront enterrés les pontifes les plus importants du 3ème siècle. C’est pour cette raison que celle-ci prit par la suite le nom de catacombe de Saint Calixte.
Zéphyrin meurt en 217.