Fils du prêtre Félix, il fut bisaïeul du futur saint Grégoire le Grand. Veuf et père de famille, il est élu pape à la succession de Simplice le 13 mars 483.
Il arrive sur le trône de Pierre avec l’appui évident du roi des Hérules [1], Odoacre, mais la forte personnalité du pape parvient rapidement à faire oublier ce soutien embarrassant.
Il fut confronté rapidement d’ailleurs en 488 à l’invasion de l’Italie par Théodoric le Grand et à la chute de son ancien protecteur. En Afrique les Vandales [2], ariens [3], déclenchent une violente persécution contre les catholiques.
Mais c’est la rupture avec Constantinople qui occupa surtout son pontificat. En effet l’empereur Zénon, sous l’influence du patriarche de Constantinople Acacius, tenta d’apaiser le conflit monophysite [4] en publiant un texte “l’Henotikon”, supposé trouver un compromis entre monophysisme et catholicisme. Mais Félix III y décèle une trop forte influence du monophysisme et lance l’anathème en 484 contre Acace. Le patriarche réagit en rayant le nom de l’évêque de Rome des diptyques liturgiques, ce qui revient à l’excommunier.
Cette rupture durera jusqu’au règne de Justinien 1er, soit 35 ans environ. Il parvient cependant, avec l’aide de Zénon qui signe une trêve avec les Vandales, à mettre un terme aux persécutions contre les catholiques africains.
Il se trouve alors confronté au problème des catholiques devenus ariens sous les persécutions de Genséric et de son fils Hunéric et qui souhaitent redevenir catholiques. Ceux qui sont restés fermes dans leur croyance sous la persécution refusent ce retour et il doit envoyer une lettre aux évêques d’Afrique exposant sous quelles conditions ils peuvent recevoir dans l’Église ces “brebis égarées”. Il meurt à Rome le 1er mars 492.