Il poursuit sa carrière grâce à Richelieu auquel il manifesta un dévouement sans défaillance.
Secrétaire d’Etat aux Affaires étrangères il donna la survivance de la charge à son fils, Léon le Bouthillier et devint surintendant des Finances. Les nécessités de la guerre contraignirent à un développement considérable de la fiscalité. Le mécontentement provoqua à l’intérieur du royaume de nombreuses révoltes populaires. En 1643, après la mort de Louis XIII, il doit se démettre de sa charge.
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