Fils aîné de Giovanni di Bicci de « Medici », il prit la direction des affaires de la famille. Les Médicis étaient alors à la tête d’une entreprise commerciale, bancaire et textile de tout premier plan. En 1429, ils représentaient la 3ème fortune de Florence. Sous l’autorité de Côme assisté d’un « directeur général », sont regroupées de nombreuses entreprises. A Florence, une banque d’intérêt local, ateliers textiles travaillant la laine et la soie ; à Rome, une banque internationale, dépositaire des fonds de la Papauté. A Venise, une filiale qui trafique sur les changes et pratique l’assurance maritime. A Londres, une société qui exporte vers l’Italie les laines brutes anglaises. A Bruges, une filiale qui fournit des produits de luxe à l’aristocratie locale. En Avignon, une banque spécialisée dans les lettres de crédit pour les ecclésiastiques et les pèlerins se rendant à Rome. A Genève puis à Lyon, une compagnie liée à des foires alors très importantes.
Il fut gonfalonier [1] de 1429 à 1433. Il s’empara du pouvoir en 1434. Comme il advenait d’ordinaire à Florence et dans d’autres communes italiennes, il procède aussitôt à une vaste répression. Il bannit 75 de ses opposants
Puis, avec son fils Pierre ils modifièrent en douceur et progressivement, les institutions républicaines en contrôlant directement ou indirectement les élections aux diverses magistratures et en restreignant les pouvoirs des conseils traditionnels. Il exerça jusqu’à sa mort une influence prépondérante dans la ville, mais indirectement, se gardant d’exiger pour lui-même les magistratures, qu’il préférait faire confier à ses clients.
Ayant réussi à doubler la fortune familiale, il pratiqua un généreux mécénat qui fit de Florence le centre de la Renaissance. Il finança des artistes tels que Donatello, Brunelleschi,Fra Angelico ou Filippo Lippi.
Il fit construire divers édifices. La sacristie de Saint-Laurent (San Lorenzo) [2], sa paroisse, par Brunelleschi et Donatello. Le couvent dominicain de Saint-Marc [3], décoré par Fra Angelico. Il fonda 2 bibliothèques, celle de Saint-Marc et la sienne. Enfin il attira dans sa patrie des intellectuels en quête de manuscrits et de culture antiques. Parmi eux, le philosophe Marsile Ficin, actif interprète et vulgarisateur du platonisme au niveau européen, auquel il fait don d’une villa.
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