Fils de Cosme de Médicis et de la Comtesse de Bardi, Pierre resta longtemps dans l’ombre de son père, même s’il occupa en 1461 la fonction de gonfalonier de justice. Il épousa le 3 juin 1444 Lucrezia Tornabuoni.
Lorsque Cosme meurt le 1er août 1464, Pierre lui succéda à la tête de la famille et du parti qui dominait Florence, à la fois par le contrôle des institutions et par une politique d‘alliance avec d‘autres grandes familles florentines. C‘est ainsi que le 8 juin 1466, Pierre maria sa fille, Lucrezia avec Bernardo Ruccellai, scellant ainsi la réconciliation entre les deux familles. Diplomatiquement, il poursuivitt la politique d‘alliance avec Louis XI qui lui octroie en mai 1465 le privilège de faire figurer trois fleurs de lys sur le blason des Médicis, avec le pape Paul II et avec les ducs de Milan, Francesco Sforza, puis de son fils, Galeazzo-Maria Sforza.
Le ressentiment contre les Médicis s’était accumulé chez les familles écartées du pouvoir ou des affaires du vivant de Cosme. Il est renforcé par la décision prise par Pierre de recouvrer immédiatement les dettes dues à la banque Médicis. Les adversaires des Médicis s’unissent pour conspirer contre Pierre, Niccolo Soderini, par conviction républicaine, Diotisalvi Neroni, Angelo Acciaiuoli, et Luca Pitti, qui fait figure de chef de la conspiration, par dépit et par ambition. Ils constituèrent le parti de la colline, le Palais Pitti se situant sur la colline San Giorgio, par opposition au parti de la plaine, celui des Médicis, le Palais des Médicis se situant via Larga dans le bas de Florence. Les conjurés trouvèrent un appui avec le comte Borso d’Este soutenu secrètement par les vénitiens.
Le 27 août 1466, la faction soutenant les Médicis, et celle soutenant les conjurés se font face, sans toutefois déclencher le combat. Le 29 août les conjurés à l’exception de Soderini sont reçus par Pierre. Luca Pitti semble avoir été séduit par l’idée d’un mariage entre sa fille et Laurent et avoir abandonné la cause des conjurés. Sous la menace des troupes de Galeazzo-Maria Sforza, les conjurés viennent implorer le pardon de Pierre.
Celui-ci est magnanime. Les chefs des rebelles sont bannis pour 20 ans, à l’exception de Luca Pitti, qui pu demeurer à Florence jusqu‘à sa mort en 1472.
Les bannis se réfugièrent à Venise. La Sérénissime leur permit de lever des troupes et mit à leur tête son condottiere, Bartolomeo Colleoni. Florence, à son tour leva une armée, avec à sa tête Federico da Montefeltro. L’affrontement entre les deux camps, le 25 juillet 1467, à la bataille de la Riccardina, est incertain. Le Pape Paul II propose sa médiation. Elle est plutôt à l’avantage de Pierre puisque Florence y gagna Sarzana, la place de Castelnuovo de Lunigiana, et 37000 florins. Angelo Acciaiuoli se réfugia à Ferrare et Soderini à Venise.
À l’automne 1469, l’état de santé de Pierre de Médicis s’aggrava. Il meurt dans la propriété familiale de Careggi le 2 décembre 1469
Il fit construire en 1448 par Michelozzo le Tabernacle du Crucifix de San Miniato al Monte et le temple de marbre à l’antique de la Santissima Annunziata qui, aujourd’hui encore, protège la fresque de l‘Annonciation, vénérée par les florentins comme une image miraculeuse.
Il commanda également à Antonio Pollaiiulo 3 panneaux sur le thème d’Hercule pour la grande sale du palais. Il était avant tout un grand bibliophile et également un lettré, et tout comme son père, le protecteur de Marsile Ficin.
À la mort de Giovanni Benci, il prend avec son frère la fonction de directeur général de la banque Médicis.
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