Il fut l’un des plus grands architectes de la Renaissance florentine. Pendant sa jeunesse, il exerça une activité de sculpteur et d’orfèvre et réalisa l’autel en argent de Saint Jacopo à Pistoia en 1400. En 1401, il participa au concours pour la seconde porte du baptistère de Florence, en réalisant un relief représentant le sacrifice d’Isaac. Jugé ex-aequo avec Lorenzo Ghiberti, il renonça à la sculpture. Un voyage à Rome, probablement entre 1404 et 1409, et l’étude des monuments antiques l’orienta vers l’architecture. C’est à Florence qu’il réalisa l’essentiel de son oeuvre, qui débuta avec le palais du parti guelfe en 1417. En 1420, après un concours dont il est sorti vainqueur, il entreprit une de ses constructions essentielles, la coupole de la cathédrale de Sainte Marie de la Fleur, dont le style demeure traditionnel et harmonisé avec la cathédrale elle-même mais dont la virtuosité et les nouveautés techniques n’ont cessé de faire l’admiration des spécialistes. Les travaux durèrent jusqu’en 1446.
En revanche, l’oeuvre suivante de Brunelleschi, l’hospice des Enfants Trouvés représente une rupture brutale avec les styles précédents et un recours systématique aux éléments architecturaux gréco-romains. L’hospice offre un premier exemple de ces portiques Renaissance, avec une série de colonnes corinthiennes et d’arcs que l’on désignera d’ailleurs par la suite sous le nom d’ "arcs florentins".
Ses oeuvres suivantes, la chapelle des Pazzi à Saint Croce de 1430 à 1444, les églises Saint Lorenzo de 1421 à 1446, Saint Spirito de 1436 à 1446 et Santa Maria degli Angeli de 1434 à 1437, reprennent les mêmes thèmes. Il s’y confirme en outre le goût de Brunelleschi pour la symétrie, les compositions équilibrées, la recherche d’un axe vertical central autour duquel s’ordonnancent les éléments de construction. Il concevra ainsi pour Santa Maria degli Angeli un plan central, ce qui constituait une rupture avec les habitudes de l’époque.
Il fut considéré par ses contemporains comme le premier artiste "moderne", celui qui rompit la tradition pour retourner aux sources gréco-romaines où il puisa une vigueur créatrice. Sa rigueur intellectuelle l’isola et il n’eut guère, au 15ème siècle, de disciples éminents. Sa conception de l’antiquité fut vite dépassée par celle d’Alberti, plus littéraire, et par celle de Donatello, plus dramatique. Mais la haute idée qu’il se faisait de l’architecture en tant que construction à la fois historique et rationnelle sera reprise et développée par Michel-Ange.
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