Il était le 4ème fils de Jean II Comnène. Après s’être distingué à la guerre contre les Turcs avec son père, il fut nommé empereur de préférence à son frère survivant plus âgé. Doté d’un physique fin et d’un grand courage personnel, il s’est consacré de tout cœur à une carrière militaire. Il a essayé de reconstituer par la force l’empire byzantin, et ainsi fut en conflit avec ses voisins. En 1144 il emporta l’allégeance de Raymond d’Antioche.
En 1147 il accorda un droit de passage dans ces provinces aux 2 armées de la 2ème croisade. Celle de Conrad III et celle de Louis VII. Mais les nombreuses manifestations d’hostilité entre les croisés et les Grecs, ont presque précipité un conflit entre Manuel et ses invités.
La même année il fit la guerre à Roger II de Sicile, dont la flotte pris Corfou [1] et pilla des villes grecques, mais en 1148 avec l’aide des Vénitiens il pris sa revanche. En 1149 Corfou fut récupéré et il prépara l’offensive contre les Normands. Avec une armée principalement composée de mercenaire Italiens il envahi la Sicile, et malgré quelques difficultés il pu maintenir un équilibre en Italie méridionale fixée par la paix de 1155.
En 1169 avec le Roi Amaury 1er de Jérusalem il fit une expédition en Égypte, mais se retira après une tentative inefficace de prendre Damiette. En 1158-1159 il combat avec succès Raymond d’Antioche et les Turcs.
Il épousa en 1ère noce une belle-sœur de Conrad III, puis il épousa une fille de Raymond d’Antioche. Son successeur, Alexis II Comnène, était un fils de cette dernière.