Né à Constantinople [1], frère d’ Isaac Tzétzès . Leur grand-père Jean Tzétzès, selon ses propres dires, était analphabète, mais pourvu d’une solide fortune, apparemment un riche parvenu ami des lettrés. L’arrière-grand-père était déjà citoyen de Constantinople, inhumé au monastère d’Euphrosyne. Leur mère Eudocie était une petite-fille du sébaste [2] et grand drongaire [3] Constantin, neveu du patriarche Michel Cérulaire et cousin de l’impératrice Eudocie Makrembolitissa . Ce Constantin avait épousé en secondes noces, entre 1074 et 1078, une Géorgienne venue à Constantinople dans la suite de l’impératrice Marie d’Alanie. Isaac et Jean Tzétzès avaient donc une arrière-grand-mère géorgienne et une parenté princière du côté maternel.
Il dit que son principal professeur fut son père Michel, qui passait beaucoup de temps, y compris la nuit, à l’instruire dans toutes les disciplines. À l’âge de 15 ans, il eut d’autres instructeurs, qui lui apprirent entre autres choses l’hébreu et le syriaque. Ses écrits montrent assez l’ampleur et la diversité de sa culture, accompagnée d’ailleurs chez lui d’une vanité et d’une morgue sans pareilles.
Secrétaire du gouverneur de Béroia [4] en Macédoine [5], il fut congédié brutalement pour avoir poursuivi la femme de son patron de ses assiduités. Il traversa alors une période difficile et dû vendre presque tous ses livres pour subvenir à ses besoins.
Il gagna sa vie comme scribe et secrétaire dans des services, puis comme grammatikos [6] à Constantinople à partir de 1139. Il accéda aux cercles lettrés proches du palais impérial et jouit du patronage de grands personnages ecclésiastiques ou civils, telle la sébastokratorissa [7] Irène, épouse du prince Andronic Comnène et protectrice de lettrés. Cependant, les thèmes de la pauvreté et de l’insatisfaction devant le sort qui lui était fait traversent son œuvre.
On a conservé de lui une œuvre abondante et variée, expression surtout de sa grande érudition. Il écrit très souvent en vers, quel que soit le sujet.