Fils du Sébastocrator Isaac Comnène et petit fils d’Alexis 1er Comnène. Il vécut son enfance chez le sultan d’Iconium, fut élevé avec son cousin germain le futur empereur Manuel 1er Comnène. Il n’était jamais d’accord avec ce dernier et pendant son règne avait passé la plupart de son temps en disgrâce, en prison et en exil. Il était à la fois intelligent, instruit, pratiquait les exercices de corps en plus d’être un cavalier accompli d’un très grand courage. Ces qualités faisaient de lui un homme populaire dans l’armée. Il épousa vers 1144 la princesse géorgienne fille de Démétrius 1er de Géorgie
Son cousin, cherchant à l’éloigner, le nomma duc de Cilicie en 1151, mais échoua dans cette tâche. Il fut ensuite condamné pour avoir tenté de fomenter un complot contre l’empereur et jeté en prison en 1154. Il s’évada une première fois en 1158, fut repris et s’évada une 2ème fois, définitivement, en 1164. Parvenant à gagner la cour du prince russe Iaroslav II de Kiev, il fut rappelé par Manuel avec qui il se réconcilia. Ce dernier le renvoie une nouvelle fois en Cilicie en 1166 mais le destitue très vite à cause de sa conduite désastreuse. Mais Andronic s’enfuit en Palestine avec le produit des impôts. À Saint-Jean-d’Acre, il séduit Théodora Comnène, veuve de Baudouin III de Jérusalem. Elle se décide à le suivre. Ce dernier reçoit le fief de Beyrouth par le roi Amaury de Jérusalem mais apprenant sa recherche par les Byzantins qui ont reçu l’ordre de lui crever les yeux il s’enfuit avec Théodora en 1167.
Pendant 13 ans il mena une vie errante. On le croise successivement à Damas, Bagdad, en Géorgie, à Mardin, à Erzurum puis chez un émir turc de l’ancien thème de Chaldée qui lui donne une forteresse à la frontière turco byzantine. De là il mène la vie d’un chevalier brigand, rançonnant les caravanes et pillant le territoire impérial. Mais dans une de ces incursions Théodora est capturée par le duc de Trébizonde. Andronic implorant la grâce de Manuel qu’il obtint, reçoit de lui une résidence dans une ville de mer Noire après avoir prêté serment au basileus et à son fils Alexis II. De sa résidence, il observa attentivement les événements qui se passaient à Constantinople.
C’est en 1182, après avoir levé une armée, qu’il bat l’armée d’Andronic Ange à la bataille de Nicomédie. Devant la gravité de la situation, le protosébaste Alexis Comnène, le régent demanda un compromis à Andronic mais ce dernier lui répondit par un ultimatum, destitution d’Alexis II et entrée dans un monastère de la régente.
Mais ce qu’attendait Andronic se produisit, le peuple de Constantinople exaspéré par la politique des 2 régents entra en révolte et le protosébaste eut les yeux crevés. Mais la révolte ne s’arrêta pas là, les Constantinopolitains déchaînés ravagèrent les quartiers habités par les Occidentaux qui furent massacrés, c’est le massacre des Latins de Constantinople de 1182. Cependant, quelques-uns purent s’échapper grâce aux navires vénitiens qui ravagèrent l’Hellespont et les îles de la mer Égée.
La haine des Grecs se porta sur les ecclésiastiques de rite latin à l’image du cardinal Jean, légat du pape Alexandre III qui fut décapité et à qui l’on attacha la tête à la queue d’un chien. Andronic, favorable au mouvement, envoya des troupes en soutien aux émeutiers. Il entra dans Constantinople peu après, fit exécuter la régente Marie d’Antioche, se fit associer au trône et fut couronné en septembre 1183. En 1183 il épousa en 2ème noce, Agnès de France la jeune veuve d’Alexis II Comnène
Destiné à éliminer tous ceux qui se dressaient entre lui et le trône, il fit ensuite empoisonner la fille de Manuel 1er, Maria et son époux avant de faire étrangler le jeune empereur Alexis, avec une corde d’arc. Il se remaria ensuite avec la jeune impératrice Anna, veuve d’Alexis. Il se fait ensuite absoudre de ses parjures par le nouveau patriarche Basile II Kamatéros qui était sa créature.
Il monta sur le trône avec une volonté réformatrice. Les chroniqueurs de l’époque pouvaient le blâmer comme lui faire les plus grandes éloges. Il changea en effet totalement l’administration, supprima la vénalité des charges, interdit de lever arbitrairement des impôts, donna des sécurités aux cultivateurs, supprima le droit d’épave, envoya des juges réformateurs dans les provinces. Il voulait mettre fin d’une manière radicale aux abus de l’administration, aux exactions commises par les puissants sur les pauvres. Ces changements ne furent pas au goût de tout le monde et son comportement discordant entraîna des rébellions internes, notamment de la noblesse. Il dut d’ailleurs en 1184 partir en campagne réprimer une révolte des gouverneurs des villes d’Asie Mineure. Comme vengeance il s’en prit à ses parents et exaspéré par les révoltes dans l’empire, il fit régner la terreur à Constantinople. Bientôt il fut détesté par la plupart des habitants de l’empire.
La politique étrangère d’Andronic fut tout à fait différente de celle de Manuel, il eut une attitude haineuse envers les populations franques de Syrie. Il signa d’ailleurs un traité avec Saladin par lequel il s’engageait à aider le sultan à conquérir les États croisés. Mais en Occident, le mariage du roi Henri VI, fils de Frédéric Barberousse, avec Constance, tante et héritière de Guillaume II de Sicile, le 29 octobre 1184 rapproche 2 des principaux ennemis de Byzance.
Il tenta de se rapprocher de Rome et signa un traité avec Venise mais ceci ne suffit pas à empêcher Guillaume II de partir en campagne contre l’empire byzantin. Le roi de Sicile partit le 11 juin 1185 de Messine et Guillaume remporta rapidement de nombreuses victoires. Le 24 juin, Durazzo est prise, le 6 août l’armée normande arriva devant Thessalonique rejointe ensuite par la flotte le 15 août. Le 24 août, les Normands prirent d’assaut la ville, la panique gagna Constantinople et Andronic demanda que l’on tue les détenus qui étaient en prison mais il n’eut pas le temps de publier son édit car le favori d’Andronic 1er, voulant arrêter Isaac Ange, se fit tuer par ce dernier. Ceci provoqua la chute d’Andronic, Isaac se réfugia à Sainte Sophie où il fut rejoint par une population déchaînée.
Lorsque la nouvelle de la rébellion lui parvint, il tenta de fuir avec son épouse et ses concubines sur une galère, en direction du Bosphore mais il fut rattrapé et arrêté en pleine Mer Noire en septembre 1185. On le conduisit devant Isaac Ange pour connaître son châtiment. On lui coupa la main droite, on l’attacha sur le dos d’un chameau malade et on l’exhiba dans Constantinople pendant plusieurs jours sans eau ni nourriture.
Isaac II Ange refusa de le laisser inhumé dans l’église des Quarante-Martyrs qu’il avait fait construire et richement décorer pour lui servir de sépulture.
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