Né à Néocésarée [1], dans la province du Pont-Euxin dans une famille chrétienne d’avocats et de rhéteurs de dix enfants. Sa grand-mère Sainte Macrine l’Ancienne avait connu les enseignements de Grégoire le Thaumaturge qu’elle transmit à ses enfants.
Deux de ses frères, Saint Basile de Césarée, son aîné de cinq ans et Saint Pierre de Sébaste furent évêques comme lui. Sa mère Emmélie , une fois veuve et sa sœur, sainte Macrine la Jeune , devinrent religieuses.
Son père tenait une école de rhétorique à Néocésarée. Il bénéficie de la très forte influence de sa sœur Macrine et davantage encore de celle de son frère Basile.
Il n’a pas suivi des études aussi complètes que son frère Basile de Césarée. Au sujet de ses études, Grégoire affirmera qu’il n’a rien de sensationnel à en dire.
Grégoire se destina à la vie religieuse, et fut ordonné lecteur, mais il ne se jugea pas pour autant lié au service de l’Église. Après le retrait de la loi scolaire de l’empereur Julien en 365, il devint maître de rhétorique.
Grégoire se maria avec Théosébia. Sa jeune femme mourut quelque temps plus tard. Il déplorera plus tard de ne pas avoir choisi la virginité. Grégoire de Nazianze lui écrira lui demandant d’avoir une vie plus fervente. Grégoire de Nysse aura une vie plus chrétienne et ira vivre avec les moines. Il fait de longs séjours au monastère de l’Iris de Basile.
En 371, Grégoire est nommé évêque de Nysse [2], contre son gré, par Basile de Césarée. Lui qui n’aspirait qu’à la vie spirituelle et intellectuelle se montra inapte à toute politique ecclésiastique. On lui reprocha son manque de fermeté et les inexactitudes de sa comptabilité. Quelques années après sa nomination en 374, un synode d’évêques ariens, opposés à la doctrine de Nicée défendue par Grégoire et Basile de Césarée, le dépose, en affirmant qu’il avait dilapidé les biens de l’évêché. L’empereur Valens favorisant l’arianisme, Grégoire part alors en exil.
En 378, l’empereur Valens étant mort, on fête son retour triomphal dans son diocèse. De retour d’exil en 379, il est présent lors de la mort de sa sœur Macrine la Jeune.
Il participe au Concile d’Antioche [3] en 379, afin de mettre fin au schisme qui divisait la région d’Antioche. Il est alors chargé par des évêques du synode d’une mission en Arabie, il en profite pour voir les lieux saints.
En 380, nommé archevêque de Sébaste [4], il y fait nommer la même année son frère Pierre. Il est alors désigné comme évêque ordinaire de tout le diocèse du Pont [5].
Après la mort de Basile en 379, Grégoire de Nysse voit son rôle augmenter et deviendra l’homme de confiance du régime impérial de Théodose le Grand.
Il joue un rôle de première importance au concile de Constantinople [6] en 381, convoqué contre l’arianisme. Ce concile complète la profession de foi de Nicée. C’est lui qui prononce l’éloge funèbre de Mélèce 1er d’Antioche mort durant le Concile. Il rédige un traité Contre Eunome, dans lequel il défend la foi de Nicée, et la nature divine de l’Esprit Saint. Il est désigné par Théodose 1er comme l’un des prélats dont il faut partager la foi pour être orthodoxe.
En 385, il donne les honneurs de la sépulture à sa sœur Théosébie. Il prononce l’éloge funèbre de l’enfant unique de l’empereur Théodose 1er, la princesse Pulchérie morte à l’âge de 6 ans, et peu après, celui de l’impératrice Flacilla.
En 386, l’empereur qui résidait à Constantinople se fixe à Milan, ville où Saint Ambroise est évêque. Grégoire se trouve ainsi libéré et rentre alors à Nysse. Ici se situe sa période de production littéraire.
Vers 394, il donne des instructions spirituelles aux moines. Il aurait participé en 394 à la dédicace de l’église de Rufin, à Constantinople, et meurt peu après. On fixe la date de sa mort vers 394.