Né à Mélitène [1] en Arménie Mineure, il est une personnalité importante du christianisme du 4ème siècle.
Il est élu évêque de Sébaste [2] vers 358. Puis, retiré à Alep, il est promu au très important siège épiscopal d’Antioche [3] en 360, comme compromis, semble-t-il, entre les tendances arianisantes [4] et nicéennes [5], soit qu’il ait fait des promesses aux deux partis, soit que les ariens se soient trompés sur son compte, soit encore qu’on ait vu en lui un personnage faible et indécis qu’il serait facile de manipuler.
En tout cas, il se révèle un partisan déclaré du credo de Nicée dès l’année de son élection en prononçant un discours en présence de l’empereur Constance II, qui, de tendance arienne, le bannit aussitôt pour le remplacer par l’arien Euzoios.
L’empereur Julien ayant aboli toutes les mesures d’exil prises par son prédécesseur, c’est sans doute dès 361 que Mélèce revient à Antioche. Mais il y trouve en place une Église divisée en deux factions, arienne et eustathienne [6], avec lesquelles il doit lutter pendant la majeure partie de son épiscopat. La faveur accordée aux ariens par l’empereur Valens entraîne un nouvel exil de l’évêque en 365/367.
Au concile de Constantinople de 380, il reçoit de Théodose 1er la présidence des débats, mais il meurt avant la fin de cette réunion probablement le 23 ou 24 août 381. Les débats sont alors présidés un temps par Grégoire de Nazianze.
Ses funérailles à Constantinople sont triomphales et Grégoire de Nysse en prononce l’oraison funèbre. Sur l’ordre de Théodose 1er, son corps est ramené à Antioche et quelques années plus tard, Jean Chrysostome, qui avait été baptisé et ordonné diacre par Mélèce, fait son panégyrique.
L’Église d’Antioche restera divisée pendant un demi-siècle entre partisans de Mélèce et partisans de Paulin.