Né à Antioche dans une riche famille chrétienne ayant fourni de hauts responsables municipaux. Son frère est le futur évêque Polychronios d’Apamée [1]. Il est d’abord élève du rhéteur païen Libanios, puis, à 18 ans, poursuit ses études dans l’établissement chrétien de Diodore de Tarse , où il a pour condisciple Jean Chrysostome et Maxime de Séleucie.
A vingt ans, il abandonne ses études et renonce à la vie religieuse avec l’intention de se marier avec une certaine Hermione et de faire des études de droit, mais il est bientôt rappelé à sa vocation par deux longues lettres d’exhortation que lui adresse Jean Chrysostome.
Dès sa jeunesse, il a commencé son œuvre immense d’exégète des textes bibliques par le commentaire des Psaumes. Vers 380, il se lance dans la controverse théologique en défendant Basile de Césarée contre Eunome et contre les eustathiens [2].
Il est ordonné prêtre en 383 à Antioche par l’évêque Flavien d’Antioche , et, vers 386, rejoint en Cilicie [3] son maître Diodore, qui est métropolite de Tarse depuis 378.
En 392, il devient lui-même évêque de Mopsueste [4], dans la même région. En 394, il assiste à un concile à Constantinople et prêche devant l’empereur Théodose 1er, sur lequel il fait grande impression. Pendant les difficultés traversées par son ami de jeunesse Jean Chrysostome en 403/407, il lui reste constamment fidèle.
En 421/422, il reçoit Julien d’Éclane et d’autres pélagiens [5] chassés d’Occident, mais peu après leur départ, selon Marius Mercator, il participe à un concile provincial de Cilicie qui condamne le pélagianisme.
L’épiscopat de Théodore devait durer 26 ans. Il meurt en 428, respecté par les catholiques nicéens pour sa science et ses travaux exégétiques
Il fut une des principales figures de l’École théologique d’Antioche. Il développa une conception du mystère du salut qui impliquait qu’il existait deux natures parfaitement distinctes dans le Christ. Nestorius fut d’abord un de ses élèves à Antioche avant de devenir patriarche de Constantinople. Parmi ses autres élèves figurent Ibas d’Édesse et Théodoret de Cyr.
Après sa mort, le concile d’Éphèse, dominé par la forte personnalité du patriarche Cyrille d’Alexandrie, aboutit en 431 à la condamnation de ses thèses ou de thèses inspirées par lui sous le nom de nestorianisme [6], mais il ne fut pas nommément mentionné. Le Symbole d’union signé conjointement, en 433, par Cyrille, patriarche d’Alexandrie, et Jean, patriarche d’Antioche, permit le retour de la christologie antiochienne dont Théodore était un des principaux inspirateurs.
Ses écrits furent condamnés explicitement en 553 au deuxième concile de Constantinople [7], 125 ans après sa mort. Cette condamnation rencontra de la résistance dans l’Église latine, où beaucoup refusèrent la condamnation posthume d’un homme toujours considéré comme orthodoxe de son vivant, et pensèrent qu’à travers lui on remettait en cause le dyophysisme du concile de Chalcédoine.
Théodore fut selon la tradition un écrivain extraordinairement prolifique, mais sa condamnation posthume par l’Eglise romano byzantine, et les malheurs de l’Eglise de Perse qui l’avait seule gardé comme auteur de référence, ont grandement nui à la transmission de son œuvre, dont ne subsiste plus qu’une petite partie.
En dehors de sa christologie qui a inspiré le nestorianisme, Théodore est également connu pour s’être opposé à la doctrine du péché originel défendue par saint Augustin et saint Jérôme : pour lui, le péché n’est pas dans la nature, mais dans la volonté de l’homme, ce qui le rapproche du pélagianisme, qu’il aurait même inspiré par son disciple Rufin le Syrien, installé à Rome. Son traité Contre ceux qui disent que l’homme pèche par nature et non par intention (“réfutation des Dialogi in Pelagianos de saint Jérôme”) fait l’objet du codex 177 de la Bibliothèque de Photius.