Encore enfant, il part vivre pour Venise et y obtient la nationalité. Il épousa une Vénitienne qui lui donna 3 fils. Il s’établi en Angleterre avec sa famille vers 1484.
À la recherche d’une route vers l’Asie, Henri VII d’Angleterre s’attache ses services par lettre patente du 5 mars 1496. Ayant persuadé ce roi qu’il était possible d’aller aux Indes orientales par le nord-ouest de l’Amérique, il est chargé d’entreprendre une expédition dans ce but. Sa première tentative est un échec. Il ne va pas au-delà de l’Islande à cause de disputes avec son équipage.
Le 2 mai 1497, il quitte Bristol à bord du Matthew, un navire de 50 tonneaux disposant d’un équipage de 18 personnes dont son fils Sébastien. Il touche terre le 24 juin et explore la côte pendant quelque temps avant de repartir pour l’Angleterre. L’année suivante, en mai 1498, il repart de Bristol pour une nouvelle expédition et disparaît en mer.