Fils de Juan Alonso Pérez de Guzmán et Ribera, duc de Medina Sidonia [1] et Leonor de Guzmán et Zúñiga. Avec l’approbation de Charles Quint, il succède à la tête de la maison à son frère Alonso Pérez de Guzmán y Pérez de Guzmán
Il épousa sa belle sœur Ana de Aragon et Gurrea, fille de l’archevêque de Saragosse Alphonse d’Aragon et petite-fille de Ferdinand, suite à l’annulation du mariage avec son frère.