Second fils de Jean V Paléologue, empereur byzantin, et d’Hélène Cantacuzène, il succéda à son père, Jean V Paléologue, après d’être évadé de la cour du sultan Bayezid 1er, où il était retenu en otage. Le 7 mars 1391 il rentre triomphalement à Constantinople. Il épousa le 10 février 1392 Hélène Dragas, fille de Constantin Dragas, un noble serbe.
Quand le sultan Bayezid 1er l’attaque, il demanda des secours à l’Occident.
Après la défaite des croisés à Nicopolis en 1396, il reçut l’appui de Boucicaut, avec lequel il se rendit en Europe de 1399 à 1402, Venise, Paris, Londres, implorant en vain des subsides et des troupes. Pendant ce temps, Constantinople qui était depuis longtemps bloquées par les Turcs fut sauvé par l’invasion mongole commandé par Tamerlan, vainqueur de Bayezid 1er à Ankara en 1402. Rentré dans ses Etats, Manuel connut quelques années de repos. Mais en 1421, Constantinople fut de nouveau assiégée à l’avènement de Murad II, fils de Mehmet 1er. La Morée est ravagée par les Turcs en 1423 et Manuel doit laisser son fils aîné, Andronic, offrir la ville aux Vénitiens. La ville de Constantinople n’est pas prise, mais elle doit se reconnaître vassale du sultan en 1424 et payer tribut pour conserver ses possessions. Il refusa en cette occasion l’aide proposée par le pape Martin V en échange de l’union des églises.
En juin 1425, il prononça ses voeux de moine en adoptant le nom de Matthieu. Il meurt le 22 juillet.
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