Théoricien politique italien très violemment opposé aux prétentions temporelles de la Papauté. A ce titre, il eut notamment une controverse avec Augustin d’Ancône, défenseur de la théocratie.
Il devint recteur de l’université de Paris en 1312. En 1324, il publia son livre “Defensor pacis”, ce qui lui valut, en 1326, une citation à comparaître devant l’inquisiteur de l’archevêché de Paris. Il préféra s’enfuir en Bavière.
Plusieurs propositions tirées du “Defensor pacis” furent qualifiées d’hérétiques par Jean XXII. Marsile avait soutenu que l’empereur était au-dessus du pape ; la séparation de l’Église et de l’État était contenue en germe dans son livre. Louis de Bavière le nomma son "vicarills inspiritualibus" ou directeur spirituel.