Fils de Jean II de Simmern et arrière-arrière-petit-fils d’ Étienne de Bavière .
Converti au calvinisme [1] et très pieux, il fit du calvinisme la religion officielle de ses États. C’est sous sa surveillance que fut élaboré le Catéchisme de Heidelberg [2]. Son soutien au calvinisme permit à cette branche religieuse de prendre pied dans le Saint Empire romain germanique.
Il fut éduqué dans la foi catholique la plus stricte à la cour de son père et à Cologne [3], mais, influencé par son épouse, la pieuse princesse Marie de Brandebourg -Culmbach , qu’il avait épousée en 1537, il se convertit à la Réforme en 1546 et la professa publiquement.
Il succéda à son père Jean II comme duc de Simmern [4] le 18 mai 1557, et devint électeur le 12 février 1559 à la mort d’Otton Henri. Sous le règne de son prédécesseur, des luthériens [5] stricts, des mélanchthoniens [6] et des calvinistes avaient pris place dans le Palatinat [7].
Au cours de l’été 1559, de violentes controverses les opposèrent. Des thèses sur la Sainte Cène, amorcées par le diacre Heidelberg Klebitz, provoquèrent une aigre controverse entre lui et Hesshusen.
En mars 1561, il appela à Heidelberg [8] Emmanuel Tremellius , et en septembre Zacharias Ursinus . L’église tout entière fut alors transformée. Les images des saints, les vêtements sacerdotaux, les fonts baptismaux, et d’autres œuvres de l’idolâtrie, et jusqu’aux orgues, furent impitoyablement enlevées des églises.
Les revenus des monastères et les fondations furent confisqués et utilisés pour les œuvres de l’Église évangélique ou les aumônes. Le Catéchisme de Heidelberg élaboré par un groupe de théologiens sous la direction de Zacharias Ursinus constitua dès lors la norme pour la doctrine et l’instruction de la jeunesse.
L’ordonnance de l’Église du 15 novembre 1563 et le consistoire de 1564 conclurent les changements. L’opposition des ministres qui penchaient pour le luthéranisme fut réprimée en exigeant leur démission.
Parmi les luthériens, les mesures prises par Frédéric provoquèrent une grande agitation. Le colloque religieux qui se tint à Maulbronn [9] en avril 1564 augmenta cette animosité. En 1565 l’empereur Maximilien ordonna d’annuler les changements effectués. À l’unanimité la diète qui se tint à Augsbourg en 1566 [10] également exigea elle aussi leur abolition. Frédéric déclara toutefois lors d’une session de la diète le 14 mai qu’il s’agissait d’une question sur laquelle Dieu seul pouvait trancher, et que si elle avait l’intention d’engager des poursuites contre lui, il trouverait un réconfort dans les promesses de son Sauveur. Le décret n’eut pas de suite.
Après avoir achevé le travail de réforme dans le Palatinat rhénan Frédéric tenta de le continuer dans le Haut Palatinat, mais là, il se heurta au zèle des luthériens. Il poursuivit son travail de réforme sur le Rhin par l’introduction en 1570 d’une discipline ecclésiastique stricte. Frédéric prononça la peine de mort contre Johannes Silvanus en se fondant sur un avis signé par Olevianus, Ursinus, et Boquin le 23 décembre 1572.
En 1562, il donna Frankenthal [11] comme refuge aux évangéliques chassés des Pays-Bas. En 1567 et de nouveau en 1576 il envoya en France son fils Jean-Casimir qui pensait comme lui pour apporter son aide aux huguenots.
En 1569, il aida également son cousin le duc Wolfgang de Deux-Ponts dit Wolfgang de Bavière , qui se rendait en France. Ses dernières années furent attristées par des afflictions domestiques. Comme son fils aîné Louis VI du Palatinat était un luthérien strict, il ne pouvait espérer qu’après sa mort son travail serait poursuivi dans le même esprit.