Il est le 2ème fils de l’électeur Jean-Frédéric 1er de Saxe et de Sybille de Clèves . Son père perd la dignité électorale en 1547, après sa défaite face à Charles Quint, et ne retient que le titre de duc de Saxe.
À sa mort, en 1554, il laisse trois fils : Jean-Frédéric II , Jean-Guillaume et Jean-Frédéric III . Ils se partagent le duché paternel : Jean-Frédéric II retient Eisenach [1] et Cobourg [2], Jean-Guillaume prend Weimar [3], et Jean-Frédéric III garde Gotha [4].
Le 15 juin 1560, Jean-Guillaume épouse Dorothée-Suzanne de Simmern , fille de l’électeur palatin Frédéric III .
En 1565, Jean-Frédéric III meurt célibataire et ses frères se répartissent ses possessions. L’année suivante, Jean-Frédéric II, qui cherchait à récupérer son rang d’électeur, est mis au ban de l’Empire et ses biens reviennent à Jean-Guillaume, qui rassemble ainsi l’intégralité du duché de Saxe.
Toutefois, il est forcé de traiter avec les fils de Jean-Frédéric II, et en 1572 a lieu la division d’Erfurt : Jean-Guillaume ne retient que le duché de Saxe-Weimar, tandis que ses neveux Jean-Casimir et Jean-Ernest reçoivent respectivement la Saxe-Cobourg [5] et la Saxe-Eisenach [6]. Jean-Guillaume meurt l’année suivante.