Né à Milan, issu d’une riche famille milanaise, fils de Galeas de Birague qui fut gouverneur de Pavie et d’Antonia Trivulce, sœur du capitaine Jean-Jacques Trivulce. Il fit durant les guerres d’Italie une brillante carrière de magistrat au service de la France avant de devenir dans les années 1570 un conseiller influent de la reine Catherine de Médicis.
Après la défaite de François 1er à Pavie en 1525, il doit se retirer en France pour échapper à la vengeance de Ludovico Sforza, duc de Milan. François 1er et Henri II l’emploient pour plusieurs missions en Italie. Il est conseiller du maréchal de Brissac en Piémont, puis premier président du sénat de Turin, enfin lieutenant général au gouvernement de Piémont.
En 1565, il est naturalisé français. Il devint conseiller au Parlement de Paris, puis gouverneur du Forez, du Lyonnais et du Beaujolais. Il est nommé surintendant des finances en 1568, puis Garde des sceaux en 1570. Il semble être un des inspirateurs du massacre de la Saint-Barthélemy en 1572. En 1573, il fut récompensé de ses services en étant nommé chancelier de France en remplacement de Michel de l’Hospital.
Il joue un grand rôle sous le règne d’Henri III comme un des principaux opposants aux protestants. Devenu veuf, il embrassa sur la fin de sa vie l’état ecclésiastique et devint évêque de Lodève en 1573, puis cardinal en 1578 mais le roi lui retire la fonction de Garde des sceaux. En 1579, il est nommé commandeur de l’ordre du Saint-esprit nouvellement créé. En 1582, il reçoit l’évêché de Lavaur. Il a été abbé de Flavigny, abbé de Longpont, abbé de Saint-Pierre de Sens, prieur de Souvigny, prieur de Sainte-Catherine du Val-des-Écoliers où il a été enterré.
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