Né à Saint-Puy, dans le Gers, son arrière-grand-père, Pierre de Lasseran Massencome, également seigneur de Monluc, avait reçu vers 1470 le château et la terre de Saint-Puy des mains de Charles d’Albret, dont il était le maître d’hôtel.
Vers 1500, le patrimoine des Monluc est bien amoindri, et il est obligé de quitter son domaine natal, alors qu’il est âgé de 9 ans seulement pour gagner la cour de Lorraine, à Nancy, où l’attend une place de page de la duchesse Renée de Lorraine.
Comme tous les jeunes gens de son temps, il suit avec intérêt les fameuses guerres d’Italie. Dès qu’il est en âge de porter les armes, il part guerroyer. Malgré des débuts décevants, défaite de la Bicoque en 1522, Pavie en 1525 où, fait prisonnier, mais trop pauvre pour payer rançon, on préfère le relâcher, la fougue de Monluc, ses qualités de chef et son esprit d’initiative le font rapidement apprécier de ses chefs.
Il participe à la campagne de Piémont, est à Cérisoles, au siège de Boulogne. Mais sa grande réputation naîtra à l’occasion de l’héroïque défense de la ville de Sienne qu’il dirige durant plusieurs mois contre le siège des troupes de Charles Quint.
Dés les premiers troubles religieux, en Guyenne, il participe à la répression contre les protestants. Cependant, jusqu’en 1561, il adopte une attitude plutôt conciliatrice, tentant d’apaiser les haines et les conflits plutôt que de châtier aveuglément ceux qui, huguenots ou catholiques, se seraient laissés entraîner à des débordements de violence. Sur l’ordre du roi il est envoyé en Guyenne pour lever des troupes et seconder le Lieutenant général Charles de Coucis. Mais assez rapidement il va prendre fait et cause de façon radicale pour le parti catholique, le parti du roi. L’évènement qui semble avoir déclenché cette prise de position définitive semble avoir été les tentatives répétées des protestants du sud-ouest pour tenter d’acheter Blaise de Monluc en qui ils devinaient un ennemi potentiel redoutable. Les certitudes, voire l’arrogance, dont auraient fait état certains chefs huguenots, irritèrent et vexèrent Monluc qui n’admettait d’une part qu’on puisse l’acheter, lui le soldat pur et dur, et d’autre part que l’on tentât de renverser la monarchie en place, celle des derniers Valois.
Il poursuit le sire de Duras en Guyenne, et rivalise d’horreurs avec lui. Il finit par le rattraper et le battre à deux reprises à Targon le 15 juillet et à Vergt le 9 octobre 1562.
Il va partager la Lieutenance générale de la Guyenne avec de Coucis puis l’obtenir entièrement à la mort de ce dernier en 1565. Cette charge lui sera retirée en 1570. Il reçoit le bâton de maréchal de France en 1574. Il meurt en 1577.
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