Fils unique du comte Henri III de Nassau-Breda et de Claude de Châlon, il hérita de la principauté d’Orange à la mort de son oncle en 1530, sous la promesse qu’il adopterait les armoiries et le nom de la famille de Châlon-Orange.
Il épousa Anne de Lorraine le 20 août 1540, à Bar-le-Duc. Ils eurent une fille, Maria, qui ne survécut que 3 semaines.
Il fut tué lors du siège de Saint-Dizier en 1544. L’empereur Charles Quint assista en personne à son agonie. Il fut enterré aux côtés de sa fille à Breda. Son cousin Guillaume de Nassau-Dillenburg dit Guillaume le taciturne, hérita de toutes ses terres. Il fondera la Maison d’Orange-Nassau.