Troisième enfant de Louis du Bellay et de Marguerite de la Tour Landry, frère de Guillaume du Bellay et de Martin du Bellay. Il jouit de la faveur de François 1er qui l’éleva aux plus hautes dignités, et lui confia ses plus grandes affaires. Il fut évêque de Bayonne en 1526, puis évêque de Paris en 1532. Il fut aussi abbé de Fontaine Daniel de 1552 à sa mort.
En 1527, il fut envoyé comme ambassadeur auprès de Henri VIII, et il y retourna en 1533. a cette époque le roi d’Angleterre menaçait d’un schisme. Il promit cependant à du Bellay de ne pas rompre avec la cour de Rome, pourvu qu’elle lui donnât le temps de se défendre. Du Bellay se rendit sur-le-champ à Rome pour demander un délai au pape Clément VI.
Il l’obtint, et envoya au roi d’Angleterre un courrier pour avoir la procuration qu’il avait promise. Mais le courrier n’ayant pu être de retour auprès du pape le jour fixé, les agents de l’empereur Charles-Quint firent tant de bruit, que l’excommunication contre Henri VIII fut prononcée malgré les protestations de l’évêque de Paris. Le courrier arriva en effet 2 jours après, mais la bulle avait été lancée.
Il continua d’être chargé des affaires de France auprès de Paul III, successeur de Clément, et qui le fit cardinal, le 21 mai 1535. L’année suivante, il assista à un consistoire, où l’empereur Charles-Quint s’emporta tellement contre François 1er, qu’il crut devoir se rendre immédiatement auprès de ce monarque pour l’en prévenir. Peu après, Charles-Quint ayant débarqué en Provence avec une armée nombreuse, François 1er marcha à sa rencontre, laissant à Paris le cardinal du Bellay, avec le titre de lieutenant général, et le commandement de la Picardie et de la Champagne. Les impériaux ayant, au mois d’août, assiégé Péronne, dont le maréchal de Fleuranges était commandant, pour calmer la fermentation des habitants de Paris, il les persuada d’abord de défendre leur ville par l’élévation d’un rempart, puis d’envoyer des secours aux assiégés.
Ses services lui méritèrent de nouveaux bienfaits de François 1er, qui le nomma, en 1541, évêque de Limoges, en 1544 archevêque de Bordeaux, en 1546 évêque du Mans. Il se servit de sa faveur pour l’avancement des lettres, et se joignit au savant Guillaume Budé pour décider le roi à fonder le Collège de France. Mais après la mort de Budé, en 1547, le cardinal du Bellay fut privé de son rang et de son crédit, par les intrigues du cardinal de Lorraine.
Il se retira à Rome, où il fut fait évêque d’Ostie, et tint rang de doyen des cardinaux, pendant l’absence de ceux de Tournon et de Bourbon. Il s’était démis de l’évêché de Paris en faveur d’Eustache du Bellay, son cousin, et de l’archevêché de Bordeaux.
Il fit construire un superbe palais à Rome. Il mourut dans cette ville, le 16 février 1560. Il fut inhumé dans l’église de la Trinité du Mont, au couvent des Minimes, auquel il léguait 30 000 écus d’or et la moitié de sa riche vaisselle.
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