C’est en 1519 que son nom apparaît dans les rangs de ceux qui servirent dans l’armée de Hernan Cortes lors de la conquête du Mexique et du Guatemala ou il combattit en tant que capitaine contre les aztèques. Puis il rejoignit d’autres expéditions militaires espagnoles dans la conquête du Mexique, du Guatemala, et du San Salvador. Il s’établi ensuite au Guatemala vers 1530.
En 1532, il retourna en Espagne où il épousa Béatrice Sanchez de Ortega et repartent pour le Guatemala. En 1540, un tremblement de terre détruit la ville de Santiago et il fit un rapport sur les destructions à la couronne Espagnole.
En 1542, il mena la première expédition européenne pour explorer ce qui est maintenant la côte occidentale des Etats-Unis ou il espérait trouver des villes fabuleusement riches connues sous le nom de Cibola. L’expédition de Cabrillo arriva à San Diego le 28 septembre 1542, l’appelant "San Miguel". 6 jours plus tard, il parti de San Diego naviguant au nord pour explorer les côte de la Californie. Il visita plusieurs îles le long de la côte, Santa Cruz, Catalina et San Clemente, et navigua assez loin au nord jusqu’à l’Orégon.
L’expédition atteint San Pedro le 6 octobre, Santa Monica le 9, San Buenaventura le 10, Santa Barbara le 13 et Concepcion le 17. En raison des vents défavorables il dû aller vers l’île de San Miguel, et ne pu progressé au delà de Santa Maria jusqu’au 11 novembre. Quelques jours plus tard il pu repartir et atteignit le cap San Martin et les montagnes de Santa Lucia dans le comté méridional de Monterey. Le 16 il découvrit "Bahía de los Pinos" et "Cabo de Pinos" et le 23 novembre il était de retour à l’île de San Miguel, où il mourut le 3 janvier 1543 à la suite de complications d’une jambe cassée lors d’une chute pendant une brève escarmouche avec des indigènes.
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