Romanesque et un peu brouillon il se laissa entraîner, lors de l’été 1626, dans la première des nombreuses conspirations que Richelieu eut à réprimer, et qui par la suite prit le nom de conspiration de Chalais.
Dernier fils de Daniel de Talleyrand-Périgord, prince de Chalais, et de Françoise de Montluc, il eut pour femme Charlotte de Castille, épousée en décembre 1623, dont il n’eut pas d’enfants, et pour maîtresse Marie de Rohan
Cette conspiration naît du projet de mariage qu’avait formé Louis XIII et Richelieu entre Monsieur, frère du roi (Gaston de France), et Mademoiselle de Montpensier. Gaston, poussé par son gouverneur le maréchal d’Ornano, ne voulait pour rien au monde épouser cette riche héritière, et un parti de l’aversion au mariage s’était réuni autour de lui.
Marie de Rohan, duchesse de Chevreuse, grande conspiratrice, et d’autres princes, s’associent ainsi au propre frère du roi pour intriguer contre l’autorité grandissante de Richelieu. Il s’agissait dans cette période de transition de regagner un pouvoir féodal au détriment du mouvement de centralisation royale amorcé par Henri IV.
À l’été 1626, la duchesse s’attache les services du comte de Chalais, gentilhomme jusque là apprécié de Louis XIII. Le but avoué était l’assassinat de Richelieu, et, peut-être, la destitution de Louis au profit de Gaston. Mais tous ces princes, comme le comte lui-même, étaient d’un caractère versatile. Le secret est éventé à cause de querelles privées, et Richelieu sévit avec l’appui de Louis XIII. Pour sauver sa situation personnelle, Gaston confesse tout de suite sa faute et livre tous ses complices. Chalais est arrêté ainsi que le maréchal d’Ornano et ses frères, ainsi que César et Alexandre de Vendôme, demi-frères du roi et de Gaston. Seul conjuré à ne pas jouir d’un prestige familial qui vaille immunité, il est jugé à Nantes, dans le couvent des Cordeliers, et condamné à la décapitation sur la place du Bouffay. Par une louable solidarité, ses anciens complices dissuadent le bourreau de faire son office. Malheureusement, c’est alors un condamné à mort gracié pour l’occasion qui se charge de la besogne, un savetier inexpérimenté muni d’une épée d’apparat et d’une doloire de tonnelier, hache à manche court. Il massacre Chalais plus qu’il ne l’exécute. Jean-Baptiste d’Ornano et Alexandre de Vendôme mourront tous deux en prison, l’un dès septembre 1626, l’autre en janvier 1629.
À l’issue de cette crise emblématique de l’époque, Richelieu gagne en prestige, et Gaston, passagèrement réconcilié avec son frère, se marie et devenait duc d’Orléans.