Belle et instruite, Antoinette Des Houlières sait le latin, l’espagnol et l’italien quand elle épouse en 1651 Guillaume de Lafon de Boisguérin, seigneur Des Houlières, officier distingué, qui avait suivi la fortune du Grand Condé et qui mourut en 1693, la laissant sans fortune.
À partir de 1657 elle fréquente les salons littéraires du Marais et vit une vie de femme libre. Elle rencontre Madeleine de Scudéry et Madame de Sévigné. Ses premiers poèmes datent de 1672.
Elle était liée avec Pierre et Thomas Corneille, avec Esprit Fléchier, Jules Mascaron, Paul Pellisson, etc. Ses contemporains la surnommèrent la « Dixième Muse », la Calliope française. Antoinette Deshoulières s’essaya dans presque tous les genres, depuis la chanson jusqu’à la tragédie ; mais elle ne réussit que dans l’idylle et l’églogue.
Élue à l’Académie des Ricovrati en 1684 et à l’Académie d’Arles en 1689, elle est la première femme académicienne en France. Elle meurt d’un cancer en 1694.