Fils de Pier Luigi Farnèse et de Giovanelle Gaetani, sœur du seigneur de Sermoneta et descendante de la famille de Boniface VIII. Il reçut la meilleure éducation que son époque pouvait offrir, d’abord à Rome, où il eut comme tuteur Pomponio Leto, puis à Florence au palais de Laurent le Magnifique, où naquit son amitié avec le futur Léon X.
Le 20 septembre 1493, à peine âgé de 25 ans, il fut élevé au rang de cardinal diacre de Saint Côme et Damien par Alexandre VI. Il porta la pourpre pendant plus de 40 ans, traversant tous les grades jusqu’à devenir doyen du Sacré Collège. En phase avec les abus de son temps, il accumula nombre d’opulents bénéfices, mais il dépensait son immense revenu avec une générosité qui lui valait la louange des artistes et l’affection du peuple romain. Ses capacités naturelles et son habileté diplomatique, acquise de longue expérience, lui valaient un grand prestige parmi ses collègues du Sacré Collège, d’autant plus que son Palais Farnèse excédait en magnificence toutes les autres places de Rome.
Il était déjà, en 2 occasions précédentes, passé à 2 doigts de la tiare, quand le conclave de 1534, presque avec la formalité d’un plébiscite, le proclama successeur de Clément VII. Il était universellement reconnu comme l’homme du moment, et la piété et le zèle qui l’avaient caractérisé depuis qu’il était devenu prêtre permirent d’oublier les extravagances de ses jeunes années.
Le peuple de Rome se réjouit de l’élection à la tiare du premier citoyen de leur ville depuis Martin V. Paul III fut intronisé le 3 novembre et ne perdit pas de temps pour s’atteler aux indispensables réformes. L’élévation au cardinalat de ses petits-fils, Alessandro Farnese, âgé de 14 ans, et Guido Ascanio Sforza, âgé de 16 ans, déplurent au parti de la réforme et entraînèrent les protestations de l’empereur, mais cela fut pardonné, quand peu après, il introduisit au Sacré Collège des hommes de la trempe de Reginald Pole, Contanini, Sadoleto et Caraffa.
Peu après son élévation, le 2 juin 1536, Paul III convoqua un concile œcuménique à Mantoue pour le mois de mai suivant. Mais l’opposition des princes protestants et le refus du duc de Mantoue d’assumer la responsabilité de maintenir l’ordre contrecarrèrent le projet. Il publia une nouvelle bulle, convoquant un concile à Vicence pour le 1er mai 1538.
L’obstacle majeur y fut le regain d’hostilité entre Charles-Quint et François 1er. Le vieux pontife parvint à les convaincre de tenir avec lui une conférence à Nice et de conclure une trêve de 10 ans. Comme gage de bonne volonté, une petite fille de Paul fut mariée à un prince Français, et l’empereur donna sa fille, Marguerite, à Octave, le fils de Pierre Louis, fondateur de la dynastie Farnèse de Parme.
Paul III s’occupa de la réforme de la cour papale avec vigueur. Il nomma des commissions pour relever les abus de toute sorte. Il réforma la Cour Apostolique, le tribunal de la Rote, la Pénitencerie apostolique, et la Chancellerie apostolique. Il renforça le prestige de la papauté en faisant lui-même ce que ses prédécesseurs confiaient à un conseil. Dans la querelle permanente entre François 1er et Charles-Quint, Paul III préserva une stricte neutralité.
Finalement, après d’incessantes difficultés le 13 décembre 1545, le Concile de Trente tint sa première session. En 7 sessions, la dernière ayant eu lieu le 13 mars 1547, les pères se dressèrent avec vigueur face aux questions les plus importantes de la foi et de la discipline. Sans écouter les menaces et les protestations du parti impérial, ils formulèrent pour tous les temps la doctrine catholique sur les écritures, le péché originel, la justification et les sacrements. Le concile avait bien entamé ses travaux, quand le déclenchement de la peste à Trente obligea à un ajournement. Le concile fut transféré à Bologne. Quinze prélats, dévoués à l’empereur, refusèrent de quitter Trente. Charles exigea le retour du concile en territoire Allemand, mais ses délibérations se poursuivirent à Bologne jusqu’à ce que, finalement, le 21 avril, le pape, dans le but d’éviter un schisme, ajournât le concile pour une durée indéterminée. Il mourut au Quirinal, à l’âge de 82 ans.
Sur l’esclavage Dès 1537, Paul III condamna officiellement par écrit à 2 reprises cette pratique, y mettant le poids de son autorité de pape. Les impératifs économiques, doublés d’une perte manifeste de pouvoir politique de la papauté depuis la fin du Moyen Age et surtout la sécession anglicane, n’eurent pas d’effet sur les souverains d’Occident, hormis Charles Quint qui, sur recommandation de sa Commission des Indes avait interdit celui-ci avant même que l’Eglise ne prît position
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