Il est né à Isola di Cartura entre Vicence et Padoue. Quand il avait environ 10 ans il fut adopté par Francesco Squarcione, un professeur d’art à Padoue. À l’âge de 17 ans il installa son propre atelier, déclarant qu’il ne laisserait plus Squarcione exploiter son talent. En 1453 il se marie avec Nicolosia Bellini, dont les frères Giovanni et Gentile étaient également des artistes.
Ce maître italien instaura des principes picturaux novateurs en rupture avec le style gothique. Il retint les leçons données avant lui par Uccello Donatello.
De lui Mantegna apprit comment peindre les figures, comment réaliser la précision en traçant des détails, et comment composer une image avec une vue précise de perspective. Le Triptyque qu’il peignit pour l’église de Véronèse de San Zeno en 1458 indique clairement le caractère de son art.
Les figures possèdent une qualité monumentale solennelle et sont remarquablement fidèles aux statues antiques. Dans tout l’art de Mantegna l’architecture classique et la perspective furent sans interruption explorées.
Mantegna resta à Padoue jusqu’en 1459 lorsque Ludovic Gonzague le persuada de se déplacer à Mantoue. Il travailla pour la famille de Gonzague pour le reste de sa vie. Dans un travail célèbre, appelé le degli Sposi (chambre de mariage des nouveaux époux), il peignit les murs et le plafond d’une petite salle intérieure, la transformant en pavillon de plein air. Sur le plafond un dôme peint s’ouvre sur un ciel peint, avec des hommes et des femmes regardant de bas en haut. Les salles créant cette sorte d’illusion sont devenues très populaires dans l’ère baroque du 17ème siècle.
Dans ses oeuvres, chaque figure intégrée dans un espace strictement défini par la perspective porte en elle-même sa propre force. L’agencement de ses fresques et son art du trompe-l’œil annonçait la peinture scénographique du Corrège et, plus tard, des artistes baroques. Passionné d’architectures antiques il en fait les décors de scènes d’un raccourci saisissant ou d’une perspective audacieuse pour ne pas dire révolutionnaire. Avec son beau-frère Giovanni Bellini ils firent un travail extrêmement important pour le développement de la Renaissance en Italie du Nord. Mantegna mourut à Mantoue en 1506