Métrophane devient patriarche [1] le 4 ou 5 mai 1440 du fait de ses convictions et de son engagement en faveur de l’Union de Florence. Son élection est considérée comme un triomphe pour les Unionistes.
Peu après son intronisation le 15 mai 1440, jour de l’Ascension, le peuple et le clergé de Constantinople [2], guidés par Marc d’Éphèse, refusent de participer à la communion alors que Métrophane II servait une liturgie solennelle dans laquelle il mentionnait le nom du Pape. Marc d’Éphèse s’enfuit de la capitale avec Antoine d’Héraclée et se réfugie à Éphèse [3]. D’autres membres du clergé démissionnent.
Métrophane II fait face à cette opposition virulente, destitue plusieurs évêques qu’il considère comme schismatiques pour les remplacer par des prélats favorables au concile de Florence.
En 1443, l’empereur Jean VIII Paléologue organise une dispute théologique entre deux évêques latins et Marc d’Éphèse mais les deux partis s’attribuent la victoire. La même année, les trois autres patriarches orthodoxes d’Alexandrie [4], Jérusalem [5] et Antioche [6], bien que leurs délégués aient souscrit à l’Union des Églises, lancent un anathème contre Métrophane II.
S’estimant mal soutenu par l’empereur Jean VIII dans cette nouvelle épreuve, il tombe malade, démissionne et meurt dit-on de chagrin le 1er août 1443. Faute de patriarche effectif jusqu’en 1445, la cause de l’union fut privée de guide