Fille du pharaon Ptolémée V et de Cléopâtre 1ère Syra et sœur et épouse des pharaons Ptolémée VI Philométôr en 172 et Ptolémée VIII Évergète II Tryphon.
À la mort de son mari au combat en 145, elle devient régente, son second fils Ptolémée Néos Philopatôr n’ayant que quinze ans. Un an plus tard elle épouse son second frère Ptolémée VIII Évergète II Tryphon, et lui donne un fils, Ptolémée Memphitis.
Ptolémée VIII fait assassiner son neveu Ptolémée VII héritier du trône et, en 142 prend pour deuxième épouse sa nièce Cléopâtre III Évergète.
Le conflit entre les deux reines devient inévitable. En 132, Ptolémée VIII fait tuer son fils Ptolémée Memphitis, âgé de 13 ans et envoie son corps coupé à sa mère. C’est une des raisons de la guerre civile qui éclate et du fractionnement de l’État. Cléopâtre II prend le pouvoir à Alexandrie.
En 129, Ptolémée VIII reconquiert tout le pays à l’exception d’Alexandrie qui sympathise toujours avec Cléopâtre II. Il finit par prendre la ville en 126, mais Cléopâtre II s’enfuit en Syrie avec le trésor royal.
En 123, Cléopâtre II rentre d’exil, se réconcilie avec Cléopâtre III et Ptolémée VIII et ils règnent conjointement jusqu’à la mort de ce dernier en 116. Elle décède la même année.
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