Il est notamment le portraitiste attitré de Alexandre le Grand, père et maître de Laippos, Boédas, Euthycratès
Sa carrière s’étend de 372, date à laquelle il réalise une statue de Troïlos, un vainqueur des Jeux olympiques, à 306 av. jc environ. Pline l’Ancien situe son apogée lors de la 113ème olympiade, c’est-à-dire vers 328 av. jc.
Théoricien, il reprit les calculs de proportions de Polyclète et les modifia, en établissant un nouveau canon plus élancé du corps humain, avec une hauteur de huit têtes, la tête fait un huitième du corps au lieu de un septième. Multipliant les recherches sur le mouvement et le rôle de la lumière, il se fit le champion d’un art expressif et réaliste.
Il est réputé pour avoir produit 1 500 œuvres, et ne semble appartenir à aucune école de bronziers.
Parmi les œuvres ayant survécu, Lysippe est usuellement reconnu comme l’auteur de l’Apoxyomène, de l’Hercule Farnèse, de l’Éros bandant son arc, du monument votif de Daochos, du Pugiliste des Thermes, du type de l’Alexandre Azara ou encore de l’Hermès à la sandale.