Né dans une famille milanaise sans lien avec la puissante dynastie des Médicis florentins, il fait des études de droit à l’université de Bologne, où il est reçu docteur en droits civil et canonique en 1525.
En 1527, il entre dans la Curie romaine, avant de recevoir le chapeau de cardinal en 1549. De goûts simples pour la cour pontificale, il n’est pas exempt de tout reproche : on lui connaît trois enfants illégitimes.
Il est élu pape au terme d’un long conclave et prend le nom de Pie IV. Il inaugure son pontificat par le procès de la famille de son prédécesseur, Paul IV Carafa, qui avait pratiqué un népotisme jugé outrancier même pour l’époque.
Conformément à la capitulation électorale votée par les cardinaux pendant le conclave, et avec l’appui du roi d’Espagne, il rouvre en 1562 le concile de Trente qui avait été suspendu par Jules III en 1552. La troisième période, à laquelle les Espagnols et Français assistent plus nombreux qu’auparavant, s’attache en particulier à réformer le clergé, les séminaires sont institués, le cumul des bénéfices est condamné et les évêques et cardinaux se voient rappeler l’obligation de résidence. La bulle Injunctum nobis du 13 novembre 1564 impose désormais la Professio fidei tridentina* (profession de foi tridentine) à tous les clercs, supérieurs d’ordre et professeurs d’université.
Il suit de près les efforts conciliaires, dépêchant, outre ses légats, les théologiens Jacques Lainez et Alonso Salmeron, 2 jésuites, ainsi que le dominicain Pedro Soto. Les pères conciliaires en viennent à se plaindre de travaux trop dirigés par la papauté, et l’on raille l’Esprit Saint arrivant par la poste de Rome. Ces dissensions touchent également le pouvoir pontifical en lui-même, la révision en 1564 du sévère Index édicté par Paul IV n’étant pas au goût de tous.
Dans ses efforts pour faire appliquer les décrets du concile, il est épaulé par son neveu, Charles Borromée. Il l’a fait venir à Rome dès le début de son règne et l’a couvert d’honneurs, cardinal, archevêque de Milan, légat à Bologne et en Romagne et secrétaire privé. Charles Borromée fait de son diocèse un modèle d’application de la lettre comme de l’esprit du concile.
Fondateur des archives centrales du Vatican, Pie IV ne se distingue pas par son mécénat en faveur des lettres. En revanche, il s’intéresse à l’urbanisme de Rome, faisant édifier le Casino du Belvédère, ajouter des fortifications au château Saint-Ange ou encore étendre la muraille léonine.
Il meurt le 9 décembre 1565 d’une mauvaise fièvre. Inhumé d’abord à la basilique Saint-Pierre, il est ensuite transféré à Sainte Marie des Angess, dessinée sous son pontificat par Michel-Ange.
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