Fils d’un juriste romain, il étudia le droit à Pérouse et à Sienne et la théologie auprès du dominicain Ambrosius Catharinus. En 1512, il succéda à son oncle, Antonio del Monte, comme archevêque de Siponto* (Manfredonia) et en 1520 comme évêque de Pavie.
Plus tard il devint vice-légat de Pérouse et, sous Clément VII, fut 2 fois nommé préfet de Rome. Après le sac de Rome en 1527 il figura parmi les otages donnés par Clément VII aux Impériaux et aurait été tué par les lansquenets impériaux à Campo di Fiori, s’il n’avait pas été libéré en secret par le cardinal Pompeo Colonna. En 1534, il devint légat de Bologne en Romagne, de Parme et de Plaisance. Le pape Paul III le créa cardinal prêtre le 22 décembre 1536 et l’éleva à la dignité de cardinal évêque chargé du diocèse de Palestrina le 5 octobre 1543. En 1542 on lui avait confié le travail préparatoire à la convocation du concile de Trente et lors d’un consistoire tenu le 6 février 1545, il fut nommé le premier président du concile. En cette qualité il ouvrit le concile à Trente le 13 décembre. Au concile il représentait les intérêts pontificaux contre l’empereur Charles-Quint, avec qui il entra en conflit à différentes occasions, surtout quand le 26 mars 1547, il transféra le Concile à Bologne.
Après la mort de Paul III, le 10 novembre 1549, les 48 cardinaux présents à Rome entrèrent en conclave le 29 novembre. Ils étaient divisés en 3 fractions dont aucune n’avait la majorité, les Impériaux, les Français et les partisans de Farnèse. Les amis de Farnèse s’unirent avec le parti Impérial et proposèrent comme leurs candidats Reginald Pole et Juan de Toledo. Le parti français les rejeta tous 2 et, bien que minoritaire, fut assez fort pour empêcher l’élection de tout autre candidat. Les partisans de Farnèse et du parti français passèrent finalement un compromis et s’entendirent sur le nom du cardinal del Monte, qui fut élu en bonne et due forme le 7 février 1550, après un conclave de 10 semaines, bien que l’empereur l’eût expressément exclu de la liste des candidats. Le nouveau pape prit le nom de Jules III. Obéissant aux promesses faites pendant le conclave, il restitua Parme à Octave Farnèse quelques jours après son élection. Mais quand Farnèse s’allia à la France contre l’empereur, Jules III, allié lui-même avec l’empereur, déclara Farnèse privé de son fief et envoya des troupes sous les ordres de son neveu Giambattista del Monte pour prendre Parme de concert avec le duc Gonzague de Milan. Dans une Bulle, datée du 13 novembre 1550, il ramena le concile de Bologne à Trente et ordonna qu’on y reprît les séances le 1er mai 1551, mais il fut contraint de le suspendre de nouveau le 15 avril 1552, parce que les évêques français ne voulaient pas y participer et, pour échapper à ses ennemis, l’empereur dut fuir d’Innsbruck.
Le succès des armes françaises en Italie du Nord contraignit Jules III, le 29 avril 1552, à conclure avec la France une trêve, dans laquelle il fut stipulé que Farnèse resterait tranquillement en possession de Parme pendant 2 ans.
Découragé par son échec en tant qu’allié de Charles Quint, le pape s’abstint désormais de se mêler des affaires politiques de l’Italie. Il se retira à son luxueux palais, la Villa Giulia, qu’il avait fait construire à la Porta del Popolo. C’est là qu’il passa la plupart de son temps dans l’aisance et le confort, faisant de temps en temps un effort timide pour réformer l’Église en réunissant des commissions de cardinaux pour proposer des réformes. Il soutint ardemment l’Ordre des Jésuites qui prenait son essor et, sur les instances d’Ignace de Loyola, il publia le 31 août 1552, la Bulle qui fondait le Collegium Germanicum et lui accorda une subvention annuelle.
Pendant son pontificat, le catholicisme fut provisoirement rétabli en Angleterre par la reine Marie, qui avait succédé à Édouard VI sur le trône en 1553. Il envoya le cardinal Reginald Pole comme légat en Angleterre avec des pouvoirs étendus qu’il devait utiliser à sa discrétion pour favoriser la restauration catholique. En février 1555, une ambassade fut envoyée par le Parlement anglais à Jules III pour l’informer de sa soumission sans réserve à la suprématie pontificale, mais l’ambassade était toujours en voyage quand le pape mourut. Peu de temps avant sa mort, il envoya le cardinal Morone pour représenter les intérêts du catholicisme à la Paix religieuse d’Augsbourg.
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