Il appartenait à une famille de la noblesse napolitaine. En 1505 son oncle et mentor, Oliviero Carafa renonça en sa faveur à l’évêché de Chieti en 1504, puis il devint archevêque de Brindisi en 1518,
Il fut un des fondateurs de l’ordre des Théatins avec Gaétan de Thiene en 1524. Le pape Paul III le nomma en 1536 cardinal et membre de la commission nouvellement fondée pour une réforme générale de l’Église. En 1542, lors de la création pontificale de la Sacrée Congrégation de l’inquisition romaine et universelle, il fut nommé contrôleur général de l’Inquisition. À partir de1542 il fut à la tête de l’Inquisition romaine qui venait d’être organisée, en 1549 il fut nommé archevêque de Naples et en 1553 doyen du Sacré Collège.
Il devint pape le 23 mai 1555 sous le nom de Paul IV à l’âge de 79 ans.
Jusque-là, il n’avait cessé de parler de réformes, mais une fois élu il pratiqua le népotisme, faisant cardinal secrétaire d’État l’un de ses neveux, Carlo Carafa, un condottiere, tandis que l’autre neveu, Giovanni Carafa, un aventurier aussi brutal, devenait d’abord capitaine général de l’Église puis duc de Paliano.
Comme chef de l’inquisition, Carafa avait déjà montré une dureté inflexible contre les protestants italiens, comme pape il s’opposa à la paix religieuse d’Augsbourg du 25 septembre 1555. Celle-ci permettait à chaque souverain de déterminer la confession de ses sujets. Après qu’en 1556 Charles-Quint eut abdiqué et que son frère Ferdinand 1er eut pris le titre d’empereur élu du Saint Empire, Paul IV déclara ce titre invalide.
Allié à la France contre le pouvoir hispano-habsbourgien, il perdit la guerre contre l’Espagne et dut accepter le 12 septembre 1557 les conditions de la paix de Cave Palestrina après que le duc d’Albe eut occupé les États de l’Église. Dans la question de la succession sur le trône d’Angleterre, il essaya d’utiliser son influence contre Élisabeth 1ère, qui était protestante.
Dans sa bulle Cum nimis absurdum du 14 juillet 1555, il institua pour les Juifs l’obligation de vivre dans des ghettos. Quelques jours plus tard on brûla à Ancône 24 marranes enfuis du Portugal, c’est-à-dire des Juifs convertis de force. Ce fut la seule fois dans l’histoire italienne que cela se produisit.
Il ne continua pas le Concile de Trente, qui avait été suspendu, puisqu’il regardait la rénovation de l’Église comme une tâche essentielle de la Curie pontificale et du Sacré Collège.
Un de ses derniers actes fut de mettre en vigueur en 1559 une censure des livres par l’interdiction des écritures suspectes dans l’Index Librorum Prohibitorum et il publia la bulle Cum ex apostolatus officio.
Après sa mort, les citoyens de Rome manifestèrent leur joie par des fêtes, ils libérèrent les prisonniers de l’Inquisition romaine et mirent le feu au palais de l’Inquisition. Des membres de l’administration communale de Rome, que l’autorité de Paul IV avait tenus en bride, encourageaient le peuple et se servaient de sa colère pour leurs desseins.
10 jours après sa mort, le duc de Paliano fit assassiner son épouse enceinte du pape avec l’approbation de son frère, le cardinal secrétaire d’État. Sous le nouveau pape Pie IV, ils passèrent en jugement. Le cardinal secrétaire d’État fut étranglé au château Saint-Ange et le duc fut décapité. Leurs complices périrent avec eux.
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