Alors âgé de près de 70 ans, il conduisit la première grande expédition espagnole vers le Nouveau Monde en 1514 et atteignit Santa Marta en Colombie. En 1519 il fonda la ville de Panama. Il prit par en partie à l’expédition de Pizarro et Almagro qui permis la découverte du Pérou, mais en 1526, il abandonna ayant perdu confiance dans les résultats. Dans la même année, il fut remplacé comme Gouverneur de Panama et se retira à Léon au Nicaragua, où il mourut à plus de 80 ans.