Il est le plus jeune des fils naturels du pape Alexandre VI et de Vanozza Catanei. À sept ans, il est nommé protonotaire* de la Papauté, évêque de Valence à 17 ans et cardinal à 18 par son père. Il trempa probablement dans l’assassinat de son frère Giovanni, duc de Gandia, auquel il succéda comme capitaine général de l’Église et déposa la pourpre pour l’épée.
Allié de Louis XII, il reçu le titre de duc du Valentinois en 1498 et, avec l’encouragement de son père, devenu pape, il entreprit par les moyens les plus violents de reprendre la Romagne aux feudataires du Saint Siège ; il fut nommé par Alexandre VI duc de Romagne en 1501. Il invita au château de Senigallia ses principaux ennemis et les fit froidement exécuter le 31 décembre 1502. La mort d’Alexandre VI en août 1503 cassa sa puissance. Le pape Jules II le fit arrêter et le força à livrer toutes ses forteresses. A peine sorti de prison, il fut arrêté de nouveau par Conzalve de Cordoue et envoyé au roi d’Espagne. César réussit à s’échapper et se réfugia auprès de son beau frère le roi de Navarre. Il l’accompagna dans une expédition contre l’Espagne et mourut au cours de la campagne. Grand chef de guerre et habile administrateur, César Borgia laissa parmi les populations une réputation de prince sévère mais juste, il protégea les arts, fut l’ami du Pinturicchio et de Léonard de Vinci.
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