Il appartient à la famille des Comnène, riche famille de propriétaires terriens originaires de Paphlagonie et qui prétend descendre d’un des ancêtres de Constantin 1er. Il est le fils d’un général réputé, Manuel Comnène, et embrasse à son tour la carrière des armes. Il se distingue dans la lutte contre les Turcs qui commencent à envahir l’Anatolie. C’est pourquoi le parti aristocratique et militaire le soutient en avril 1057 lorsqu’il renverse Michel VI Stratiotikos et l’enferme dans un monastère. Il épouse avant 1057 Catherine de Bulgarie, fille de Ivan Vladislav, tsar de Bulgarie et de Marie.
Il est proclamé empereur le 8 juin 1057. Homme d’État capable, il souhaite assainir les finances de l’Empire et décentraliser l’administration. Ce faisant, il heurte les intérêts de la bureaucratie impériale ainsi que ceux du clergé.
Il entreprend également une réforme complète des armées, avec une efficacité toute militaire, il s’assura ainsi que les troupes disposent d’un budget correct et restaura rapidement la discipline sévère sur laquelle reposait la sécurité de l’Empire.
Il confisque également les grands domaines que s’étaient appropriés les favoris, notamment ceux acquis par le patriarche Michel Cérulaire , auquel il accorda cependant, en reconnaissance de l’aide qu’il lui avait apportée lors de son accession au trône, l’administration de Sainte-Sophie. Malgré cela, Michel Cérulaire entreprend de déposer Isaac 1er. Le 8 novembre 1058, Isaac le fait arrêter et exiler. Cette mesure finit par rendre Isaac impopulaire.
Fatigué et malade, il abdique fin 1059 en faveur de son principal ministre, Constantin X Doukas après que son propre frère, Jean Comnène, le père du futur empereur Alexis 1er ait décliné l’offre de lui succéder. Il meurt en 1061 au monastère du Stoudion.
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